HIV-1'e spesifik antikorlar HIV-1 pozitif hastalarda primer enfeksiyon haftalar içinde tespit edilebilir. HIV-1 enfeksiyonu bulgularına rağmen kalıcı olarak seronegatif olan nadir vakalar bildirilmiştir. Bugüne kadar yayınlanmış ve bu olgu için biyolojik bir mekanizma olduğunu öne süren 25 persistent seronegatif hastanın klinik, virolojik ve immünolojik özelliklerinin retrospektif bir incelemesini sunmaktayız.
Başa Dön | Makale Özeti
Giriş
1985 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi [1] serumdaki viral antijenlere karşı antikorların varlığını saptayan bir ELISA olan HIV-1'in ilk tanı testini onayladı. HIV-1 antikorlarını ve p24 antijeni eşzamanlı olarak tespit eden 4. Nesil ELISA'lar son on yılda gelişti ve şimdi birçok ülkede HIV-1 taraması için klinik kullanımda [2-4] . ELISA ile pozitif kabul edilen örnekler, Alternatif format tarama testleri, western blot, immünfloresan testleri veya mevcut HIV Kontrolü ve Önleme önerileri Merkezlerine göre HIV RNA'yı saptamak için bir test kullanan ek test algoritmaları ile teyit edilmelidir [5] . Bu test stratejisinin performans özellikleri kapsamlı bir şekilde değerlendirildi[6,7] ve% 99'dan fazla duyarlılık ve özgüllük ile [8-10] , klinik tıpta en güvenilir ve doğru teşhis testlerinden biri olduğu kanıtlanmıştır.
HIV-1'e maruz kalan hastalar tipik olarak birincil enfeksiyonun birkaç hafta içinde HIV-1'e spesifik antikorlar geliştirirler [11] . Yanlışlıkla negatif tarama HIV-1 antikor testleri, HIV-1 veya antikor B HIV-1 ile HIV-1'e özgü antikor yanıtı veya enfeksiyonu gelişmeden önce en sık bir 'pencere periyodu' atfedilir [12-17] . Birkaç daha az yaygın fenomen, yanlışlıkla HIV-1'in negatif tarama testlerine neden olabilir. Birkaç olgu sunumunda hastalığın çok erken döneminde HAART ile tedavi edilen hastalar, muhtemelen HAART ile uyarılan virolojik baskılamaya ve daha sonra antijen eksikliğine bağlı olarak tam bir HIV-1 antikor yanıtı geliştirmemiştir [18,19] . Bir başka vaka raporu [20], HAART ve mikofenolat mofetil ile tedavi sonrasında HIV-1 antikorlarının tespit edilemediği bir hastayı tarif eder ve bu tedaviler durdurulduğunda geri döndü. 2005 yılında, 10 ay boyunca HIV antikorlarından yoksun fakat mililitrede 300.000 kopya kadar art arda tespit edilebilir HIV-1 viral yükü bulunan, değişken değişken bağışıklığı bulunan bir hastayı tanımlayan bir vaka raporu [21] yayınlandı. Nadiren de olsa, antiretroviral tedavi (ART) veya immünsüpresif ilaç almayan HIV-1 ile enfekte hastalar, HIV-1'e humoral bağışıklık eksikliği sergilemiştir [22-41]. Bu hastalar, muhtemelen negatif antikor esaslı tarama testlerinin kombinasyonu nedeniyle tanıyı geciktiren ve hızlı hastalığın ilerlemesine yönelik eğilimi nedeniyle şiddetli immün yetmezliği ile kendini gösterir.
Bir milyondan fazla kişinin Birleşik Devletler'de HIV-1 ile yaşadığı tahmin edilmektedir ve yılda 16 milyondan fazla kişi HIV-1 için denenmektedir [5] . Birleşmiş Milletler HIV / AIDS Programı [2] epidemiyolojik verilere göre, 2008'de dünya çapında HIV / AIDS yaşayan 33.4 milyon insan ve olayla ilişkili 2.7 milyon enfeksiyon vardı. Ancak HIV-1 ilk alındığı için, HIV-1 enfeksiyonu saptanan ve tespit edilebilir HIV-1 antikoru bulunmayan hastalar için sadece 25 tane vaka bildirisi yayınlandı. Burada, seronegatif HIV-1 enfeksiyonu olan bu hastaların klinik, virolojik ve immünolojik özelliklerini anlatacağız.
Başa Dön | Makale Özeti
Yöntemler
Literatür incelemesi
İngilizce dava raporlarını ve incelemelerini arayarak Birleşik Devletler Ulusal Tıp Kütüphanesi ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed ) çevrimiçi arama motorunu kullanarak bir literatür taraması yaptık Tıbbi alt başlık altında (MeSH terimi) 'HIV seronegatifliği'. Plazma tarama testleri tanı anında negatif olan ve uzun süreli antikor negatif kalmış veya klinik AIDS'e ilerleyen ve serokonversiyonsuz öldü HIV pozitif hastaların bir vakasını bildirmelerini sağlamak için maddeler taranmıştır. Bu yayınlardan elde edilen veriler yazarlar tarafından gözden geçirildi ve harmanlandı.
Başa Dön | Makale Özeti
Sonuçlar
Vaka incelemesi
Seronegatif HIV-1 enfeksiyonu bulgusu olan hastaları tanımlayan 25 vaka tespit edildi. Tümünün, iki veya daha fazla HIV-1 tarama ELISA tahlilinde sürekli olarak negatif sonuçların bir kombinasyonu ile plazma HIV-1 RNA, p24 antijen deneyleri, pozitif DNA PCR ile HIV-1 enfeksiyonu için viralografik kanıtlar seronegatif HIV-1 enfeksiyonu olduğu doğrulandı , virüsün kültürden veya tümünden kurtarılması. Bu hastaların bağımsız örneklemlerden iki veya daha fazla zaman noktasında (aralık 2-39) HIV-1 antikor negatif olduğu bulundu. Yukarıdaki yöntemlerden herhangi biriyle seri antikor testi veya HIV-1 enfeksiyonu hakkında kesin kanıt bulunmayan hastalar, HIV-2 enfeksiyonu hastaları gibi dışlanmıştır.
Başa Dön | Makale Özeti
Demografik özellikleri
Bildirilen 25 seronegatif hastanın çoğunluğu teşhis sırasında üçüncü veya dördüncü on yıllarında idi. Tanı ortalaması ortalaması 27 idi. En genç hasta bebekti (sunum anında yaş 2 ay); En yaşlı hasta 59 yaşındaydı. On dört hasta erkekti ve 10'u kadın idi; Bir hastada cinsiyet rapor edilmedi. Tanımlanan hiçbir hastanın zayıflatılmış bir bağışıklık tepkisine neden olabilecek tıbbi bir durumu yoktu ( Tablo 1 ).
tablo 1
tablo 1
Başa Dön | Makale Özeti
Klinik özellikler
Virüs alım modu bilinmiyordu veya 25 hastanın sekizinde bildirilmedi. Bir hastada şüpheli parenteral maruz kalma tanımlanmış ve iki hastada dikey geçiş bildirilmiştir. Kalan 14 hasta cinsel iletimden kaynaklandı. Dünyada en yaygın AIDS tanımlayan fırsatçı enfeksiyon [42] olan pneumocystis jiroveci pnömoni, 25 hastanın 12'sinde teşhis sırasında mevcuttu. Tanı sırasında diğer bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında özofageal kandidiyaz, tüberküloz, bakteryel anjiomatoz ve kriptokokkoz yer alır. Sadece dört hastada CD4 +T hücre sayısı 200 hücre / μl'nin üzerinde (hepsi fırsatçı enfeksiyon ile sunumlar yoluyla AIDS kriterlerini karşılamıştır), buna karşılık 11 hücre sayısı 50 hücre / μl'nin altındadır. Yedi hastada viral yük bildirilmedi. Kalan 18 hastanın 16'sında, 100 000 kopya / ml'nin üzerinde viral yükler vardı. Altı hastada kullanılan testlerin üst sınırını aşan viral yükler mevcuttu. Her hasta semptomatik AIDS için kriterleri karşılamıştır.
Dört hastada primer infeksiyondan sunuma kadar geçen süre belirlenebilir; bir hasta serodiskordan çiftler çalışmasına [27] kayıtlı ve HIV enfeksiyonu olayını belirlemek için yakın serolojik izlem almış, bir hastada yüksek riskli davranış nedeniyle yakından takip edilmiş ve seri viral yük ve HIV-1 antikor testi [31] ve ikisi hastalar dikey geçişin bir sonucu olarak HIV-1 enfeksiyonu kazanmışlardır [29,34] . Bu hastaların dördü, birincil enfeksiyondan 5 ay içinde AIDS'e ilerledi. Primer infeksiyonun kesin zamanı hastaların geri kalanında belirlenemese de, yüksek morbidite ve AIDS'e hızlı ilerleme açısından klinik bulgular vardır ( Tablo 1 ).
Başa Dön | Makale Özeti
Virolojik değerlendirme
Sekiz hastada viral klaket veya alt tip bildirilmedi. On bir hasta alt tip B virüsüne, biri alt tipi C'ye, bir alt tip A'ya, bir alt tip A2'ye, ikisinde devridaim yapan rekombinan AG (CRF02-AG) grubundan, birinde ise BG (CRF14-BG) dolaşım rekombinant formuna sahipti. Viral tropizm bildiren sekiz hastanın dörtünde dual tropik virüs (R5 / X4) ve dörtünde R5-tropik virüs bulunduğu bulundu. 25 hastanın 11'i ilaca dirençli mutasyonlar için bir değerlendirme bildirdi; hepsi negatifti, vahşi tipli ilaca duyarlı virüs bulgusu gösteriyordu. Altı olgu, endeks hastasından izole edilen virüsü, tarihle özdeşleşmiş HIV bulaşmış kaynak bireyin virüsüyle ilişkilendiren filogenetik analizler yaptığını bildirdi. Bu vakaların tümünde, kaynak hastanın HIV-1'e karşı antikor yanıtına olumlu geldi ( Tablo 2 ).
Tablo 2
Tablo 2
Başa Dön | Makale Özeti
Immünolojik değerlendirme
Tanım gereği tüm hastalar çok sayıda negatif HIV-1 ELISA'ya sahipti. İki hastada Western leke sonuçları bildirilmedi. On beş hastada batı lekesinde bant yoktu. Yedi hastada p24 bant, dört hastada p17 band, biri p31 ve p51 ve bir hastada hafif gp160 ve gp41 bantları vardı. İki olgu hariç tümü humoral yanıtların ve kantitatif immünoglobülin düzeylerinin değerlendirilmesini içermektedir. Onaltı hasta kantitatif immünoglobülin seviyeleri bildirdi, bunların hepsi normal aralıkta idi. Dikey olarak enfekte olan bebeklerin iki vaka raporunda, normal immünglobulin panelleri 10 aylıkken açıklanmaktadır. Birçok olgu, ortak antijenlere veya aşılara karşı antikor yanıtlarını bildirir. Dört hastada hepatit B'ye karşı bir immünoglobülin G (IgG) antikoru ve birisi hepatit C'ye sahip bulundu.
Tüm hastalardan elde edilen sonuçlar, HIV-1 enfeksiyonuna izole görünen yetersiz bir humoral yanıt olduğunu ortaya koymaktadır; zira tüm hastalarda kantitatif immünoglobülinler ve diğer patojenlere veya immünojenlere karşı spesifik IgG yanıtları normaldir. HIV-1 enfeksiyonuna T hücre yanıtları, viral replikasyonun ilk kısmi bağışıklık kontrolünde merkezi olmasına rağmen [43,44] , bu hastalarda hücresel bağışıklığın varlığı konusunda nispeten az sayıda rapor edilmiştir. Yakın zamandaki bir olgu sunumunda [39]AIDS'e hızla ilerleyen iki hastayı (burada hasta sayısı 22 ve 23 olarak dahil edilmiştir) tarif eden HIV-1'e karşı hücresel immün yanıtları belirlemek için bir interferon-gama ELISPOT testi kullanılmıştır. Her iki hastada HIV-1'e T hücre yanıtı yoktu. 25 numaralı hasta grubumuzda, iki Gag epitopuna karşı tekrarlanabilir bir T hücre yanıtı gösterildi [41] . ART başlangıcından birkaç ay sonra HIV-1'e geniş bir antikor tepkisinin gelişmesine ve bu hastada bağışıklık sisteminin yeniden yapılandırılmasına rağmen, T-hücresi yanıtı bu iki Gag epitopuyla sınırlı kaldı.
Dört vakada insan lökosit antijeni (HLA) analizi anlatılmaktadır. Bir hastanın, yüksek viral yükler ve hızlı progresyon ile ilişkili HLA sınıf II allelleri için homozigot olduğu bulundu (HLA-DR1 * 0101 ve HLA-DR1 * 0103) [45] . HLA-B * 3503, başka bir hastada hızlı progresyon ile ilişkili başka bir allel [46] tespit edildi. Grubumuz hızlı hastalık ilerlemesiyle ilişkili olan 25 numaralı hastada HLA-B * 5802 allelinin varlığını tanımladı [47,48]. HIV-1 pozitif bir kaynak hastasının tarihe göre belirlendiği ve viral filogenetik ile teyit edildiği vakalardan birinde hem endeks hem de kaynak hastalarda HLA tipi belirlendi. Bu iletim çifti, 4 HLA-A ve HLA-B allelinden 3'ü için HLA supertiplerine uyduğu bulundu. Otolog viral epitoplar indeks hastasında bir T-hücresi cevabı oluşturmadı, bu hastada hızlı ilerlemenin viral sitotoksik T-lenfosit (CTL) kaçış mutantlarının bulaşması nedeniyle oluşabileceğini düşündürdü ( Tablo 3 ).
Tablo 3
Tablo 3
Başa Dön | Makale Özeti
Tedavi ve sonuçlar
Bildirilen seronegatif HIV-1 vakaları arasında yüksek mortalite vardır. Sonuçları bildiren 17 hastanın 8'inde ortalama 8 ay içinde ölüm meydana geldi (aralık = 2 gün ila 33 ay). 17 hastanın 11 tanesinde antiretroviral tedavi uygulanırken dokuz kişi HAART aldı. Tedavi edilen hastalardan üçü öldü, altısı pozitif ELISA ile serokonvertize edildi ve tedavide ortalama 3 ay sonra (aralık = 1-9 ay) batı leke deneyleri, bir hastada viral yük, serokonversiyon olmaksızın 1000 kopya / ml'den az olduğu bildirildi 16 ayda ve bir hastada HAART başladıktan sonra bir sonuç bildirilmedi ( Tablo 4 ).
Tablo 4
Tablo 4
Başa Dön | Makale Özeti
Tartışma
Burada tartışılan 25 hasta, seronegatif HIV-1 enfeksiyonunun, yüksek viral yükler, hızlı hastalık ilerlemesi ve belirgin mortalite ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu klinik bulgunun humoral bir cevabın yokluğunun bir nedeni veya bir etkisi olup olmadığı belli değildir. Yukarıda açıklanan ters yanlış HIV-1 antikor testlerinin ortak nedenleri ('pencere periyodu' testi, non-clade-B virüsünü, erken ART'yi ve hipogammaglobulinemi tespit etmeyen tarama testleri) bu hastalarda rol oynamaktadır gibi görünmemektedir.
Hiçbir hastanın spontan serokonvertörlü olduğu bildirilmemiştir; Bununla birlikte, ART uygulanmasından ve immün sulandırmadan sonra birkaçı pozitif ELISA ve batı lekeleri geliştirmiştir. Benzer bir fenomen HIV ve hepatit C virüsü (HCV) ile birlikte infla edilen bir hastada tanımlanmıştır [49] . Bu hasta, 13 aylık bir süre boyunca hepatit C antikorları (serozilent HCV enfeksiyonu) olmaksızın sürekli olarak saptanabilir HCV viremisine sahipti. ART ve anti-HCV tedavisi ile kısa süre içerisinde saptanabilir HCV antikorlarının gelişimi takip edildi.
Burada bildirilen hiçbir hasta, antikor cevabı eksikliğinden viral zayıflama veya mutasyon bulgusu sağlamamaktadır. Bir eşin beklenen bir hastalık seyri sergilediği (HIV-1 antikor tarama testleri pozitif dahil) HIV-1 ile enfekte olmuş iletim çiftlerini tanımlayan vaka raporları ve diğerinde hızlı hastalık ilerlemesi olan HIV-1 seronegatif (hastalar # 5, 6, 7, 18 ve 23), virüs yerine konakçının bu fenomenden sorumlu olduğu sonucunu güçlendirir.
Bu hasta kohortunda HIV-1'e özgü antikorların bulunmaması ile bunların hızlı hastalık ilerlemesi ve yüksek mortalite arasında doğrudan nedensel bir ilişki olduğunu cazip kılıyor. Bununla birlikte, bu kavramı desteklemek için eksik immünolojik kanıtlar mevcuttur. Bir SIV hayvan modelinde, anti-CD20 mAb rituximab ile antikor üreten hücrelerin SIV ile enfekte edilmiş primatlarda tükenmesi, rituksimab almayan ve tutulan SIV-enfeksiyonlu primatlara kıyasla, viral yüklerini veya canlılık sürelerini önemli ölçüde değiştirmedi. özgül nötrleştirici antikor titreleri [50,51] . Elit baskılayıcılar (stabil CD4 + ile HIV-1 ile enfekte hastalar)TZ sayıları, ART'siz 50 kopya / ml viral yükleri korur), nötralize edici antikorların düşük titreleri bulunmuş ve ilerleyici hastalığı olan hastalarda otolog virüse nötralize edici antikorların en yüksek seviyeleri görülmüştür [52,53] .
HIV-1'e özgü nötralize edici antikorların mevcudiyeti, viral replikasyonun kontrolü ile ilişkili görünmese de, CTL cevabı ve spesifik majör histokompatibilite kompleksi sınıf I allellerinin varlığı, viral yük belirleme noktaları ve hastalığın temposu ile ilişkili görünmektedir ilerleme [43,44,54-56] . Yukarıda tanımlanan hastalardan bir alt kümesi, T hücre fonksiyonu ve HLA alelleri için değerlendirme yapıldı. Bu hastalarda HIV-1 epitoplarına eksik T-hücresi yanıtları yoktu [39] , ilginç bir şekilde immün yeniden yapılandırma ve serokonversiyondan sonra değişmedi [41]. Birçok hasta hızlı hastalık ilerlemesi ile ilişkili olduğu bilinen HLA allellerine sahipti. Bir vakada, tarif edilen seronegatif hasta ile HIV-1 pozitif kaynak hastası arasındaki HLA supertipleri aynı bulunmuştur; bu, vericinin hücresel bağışıklığından kaçmak için halihazırda mutasyon geçirmiş viral türlerin bulaşma ihtimalini düşündürmektedir.
Burada açıklanan kalıcı seronegatif hastalardan oluşan bir HIV-1'e spesifik humoral yanıt bulunmaması etkisiz hücresel bağışıklık ile başlayan ve engellenemeyen viral çoğalmaya ve hızlı CD4 + T hücre kaybına yol açan bir aşağı akış etkisini temsil edebilir . B hücreleri aktif hale gelmesi ve akut enfeksiyon oluşumunda antikor üretmesi için CD4 + T-hücresi sinyallemesi gerektirdiğinden , derin ve ani CD4 + lenfopeni, saptanabilir antikor üretiminin olmamasına neden olabilir. Bu çıkarım, yukarıda tarif edilen hastalardan birçoğunda, HIV-1 antijenlerine antikor üretimi CD4 + 'ın restorasyonu ile geliştiği gözlemiyle desteklenmektedirT hücreleri ART başladıktan sonra. Burada tarif edilen hastalarda normal immunoglobulin düzeyleri ve yaygın patojenlere karşı saptanabilir serum antikorlarının varlığı, birincil enfeksiyon sırasında HIV-1'e spesifik CD4 + T-hücrelerinin hızla tükenmesi nedeniyle, bozuk hümoral bağışıklık tepkisinin HIV-1'e özgü olabileceğini düşündürmektedir [57] .
Seçkin bastırıcıların HIV-1 enfeksiyonuna klinik ve immünolojik yanıtları bir spektrumun bir ucunda mevcutsa, burada açıklananlar gibi seronegatif HIV-1 hastalarının diğer uçları vardır. Virüs ile adaptif bağışıklığın gelişimi arasındaki etkileşimin daha iyi anlaşılması, bu hastalar arasındaki hızlandırılmış ve dramatik klinik seyri daha iyi anlamak için gereklidir ve teşhis için ve ayrıca terapötik aşı tasarımı için önemli etkilere sahiptir.
Cevap yazmak için giriş yapınız.
Cevap ( 0 )